تأتي مرسيدس S-Class 2021 مع تحديثات خارجية طفيفة مقارنة بموديل 2020، حيث أصبحت تحمل غطاء محرك أطول، إضافة لحصولها على مصابيح أمامية أكثر حدة ونحافة من قبل، مع تحول شبكها من الشكل خماسي الأضلاع إلى شكل سداسي الأضلاع.
ومن الجوانب، يختلف موديل 2021 عن موديل 2020 بشكل جذري نظراً لقدومه مع أعمدة خلفية أكثر انسيابية مع مصابيح خلفية أفقية بدلاً من عمودية سابقاً، كما تحمل الأبواب مقابض مدمجة بالهيكل غير ظاهرة لمزيد من الديناميكية الهوائية والشكل العصري، ما يختلف كثيراً عن موديل 2020.
تختلف مقصورة مرسيدس S-Class 2021 كثيراً عن مقصورة موديل 2020، حيث تم استبدال الشاشة الوسطية العريضة وشاشة العدادات المتصلة بها بشاشة وسطية ضخمة عمودية على شكل تابلت بقياس 12.8 بوصة تتحكم في أغلب خصائص السيارة وتستبدل أغلب الأزرار السابقة.
كما يوجد شاشة عدادات رقمية قياس 12.3 بوصة أحدث من تلك الخاصة بموديل 2020، حيث تقدم عرض ثلاثي الأبعاد للمعلومات عبر تتبع حركة عيني السائق، مع إمكانية تغيير شكلها عبر 4 أنماط أو تصاميم مختلفة، إضافة لوجود شاشة رؤية علوية بتقنية عرض واقع معزز على كامل مساحة الزجاج الأمامي أمام السائق، مع تغيير تصميم لوحة القيادة لتصبح أكثر بساطة من الموديل السابق.
أتت مرسيدس اس كلاس موديل 2020 بشكل قياسي مع محرك V6 سعة 3 لتر مزدوج التيربو بقوة 367 حصان، بينما كانت تأتي الفئة الأعلى بمحرك V8 سعة 4 لتر مزدوج التيربو بقوة 469 حصان.
أما مرسيدس اس كلاس 2021، فتأتي مع محرك 6 سلندر 3.0 لتر تيربو بقوة 429 حصان متصل بمولد هجين بسيط بقدرة 48 فولت، إضافة لخيار محرك V8 تيربو مزدوج سعة 4.0 لتر بقوة 496 حصان متصل بنفس المولد الهجين المساعد.